Шлях до серця людини: як гормон росту впливає на роботу серцево-судинної системи

1. Механізми впливу ГР і ІФР-1 на судини
2. Механізми впливу ГР і ІФР-1 на структуру серця
3. ГР, ІФР-1 і скоротність серцевого м'яза
4. Аспекти впливу ГР на серцево-судинну систему
5. Потенційна роль ГР в лікуванні серцевої недостатності
6. висновок
7. Список літератури

DOI: 10.18508 / endo1911

Автори: К.В. Раскіна1, Ю.Є. Потешкін2

Інформація про авторів: 1Первий МГМУ ім. І.М. Сеченова, Клініка ендокринології, 119435, Росія, Москва, Погодинская вул. 1-1. kvr@actmed.ru , 2ООО «Актуальна медицина», 129515, Росія, Москва, вул. Академіка Корольова, д. 13-1-IV / 1. yep@actmed.ru .

Authors: KV Raskina1, YE Poteshkin2

Authors affiliation: 1 IM Sechenov First MSMU, Department of endocrinology, 119435, Pogodinskaya str. 1-1, Moscow, Russia. kvr@actmed.ru , 2LLC "Relevant medicine", 129515, Akademika Koroleva Str. 13-1-IV / 1, Moscow, Russia. yep@actmed.ru .

Abstract:

In addition to all well-known functions such as the long bones growth stimulation in childhood and lipolysis activation , growth hormone contributes greatly to the development of a healthy heart . Growth hormone (GH) affects the growth of cardiac muscle and its ability to contract . GH activates the production of insulin-like growth factor 1 (IGF-1) cells by cardiomyocytes and vascular endothelium. GH and IGF-1 affect both the structure of the heart and vascular smooth muscle cells . Both together and separately, these hormones can increase the vascular tone and, consequently, strengthen the resistance of the peripheral bloodstream. The use of GH and IGF-1 in the heart failure treatment is being studied. But we can not omit the fact that an inadequate dosing regimen of GH and IGF -1 can lead to hypertrophy of the left ventricular wall , which leads to the risk of heart ischemia.

• Гормон росту (ГР) впливає на зростання серцевого м'яза і її здатність до скорочення.
• ГР активує вироблення інсуліноподібний фактор росту 1 (ІФР-1) кардиомиоцитами і клітинами судинного ендотелію.
• Як разом, так і окремо ГР і ІФР-1 здатні збільшувати тонус судин і, слідчо, посилювати периферичний опір кровоносноїрусла.
• З віком концентрація ГР і ІФР-1 знижується.

Механізми впливу ГР і ІФР-1 на судини

• Регуляція периферичного судинного опору
  • Внутрішньовенне введення ІФР-1 знижувало артеріальний тиск протягом декількох хвилин в досвіді на щурах
  • У дослідженні за участю здорових людей однократна ін'єкція ІФР-1 приводила до збільшення серцевого викиду, однак на тиск не впливала
  • У людей з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) ІФР-1 збільшував (↑) серцевий викид і знижував (↓) периферичний опір судин
  • У недавньому дослідженні досягнуто аналогічний результат для здорових людей: посилення кровотоку в передпліччя на тлі розширення резистивних судин.
  • Для з'ясування ефекту від довгострокового зниження ІФР-1 в крові були проведені дослідження на трансгенних мишах: зниження циркулюючого ІФР-1 призводило до значного збільшення артеріального тиску.
  • Запропоновано декілька варіантів механізмів судинорозширювальної дії ІФР-1:
    • активація системи оксиду азоту (NO) в ендотелії
    • викид ейкозаноїдів клітинамиендотелію
    • активація Na + -K + -АТФ-ази в клітинах гладеньких м'язів судин
    • збільшення кількості АТФ-залежних K + каналів в клітинах гладеньких м'язів судин
• Центральне вплив
  • У людей з дефіцитом гормону росту в порівнянні зі здоровими людьми посилена периферична симпатична імпульсація, що впливає на клітини гладеньких м'язів судин. В одному з досліджень було показано: через 1 рік замісної терапії гормоном росту ця імпульсація істотно знижується, що призводить до зниження периферичного судинного опору.
• Зниження рівня ГР
  • За даними ряду великих досліджень, у дорослих з дефіцитом ГР без замісної терапії спостерігалася гіпертензія.
  • У молодих людей зі зниженим рівнем ГР артеріальний тиск не змінювалося.
  • У декількох роботах було виявлено наступний ефект: замісна терапія гомоном зростання не впливала на систолічний, але знижувала діастолічний тиск.
    • Зниження діастолічного тиску можна пояснити активацією системи NO
  • Також у пацієнтів з гіпопітуїтаризмом без замісної ГР-терапії розвивався виражений атеросклероз сонних артерій.
• Підвищення рівня ГР
  • Довготривале підвищення рівня ГР призводить до кардиомегалии, збільшення серцевого викиду і зниження периферичного судинного опору.
  • При відсутності лікування у пацієнтів з акромегалией згодом розвивається артеріальна гіпертензія.
    • Передбачувані механізми включають в себе збільшення об'єму циркулюючої крові, стимуляцію зростання гладком'язових клітин і прогресуючу інсулінорезистентність.

Механізми впливу ГР і ІФР-1 на структуру серця

• Ріст і розвиток
  • ІФР-1 посилює синтез білка і стимулює збільшення розміру кардіоміоцитів in vitro.
  • ІФР-1 стимулює посилене вироблення колагену фібробластами, в той час як ГР збільшує швидкість поглинання колагену кардиомиоцитами. Таким чином, сумарна кількість колагену в серці залишається незмінним.
  • ІФР-1 є інгібітором апоптозу кардіоміоцитів. Було висунуто припущення, що ІФР-1 і ГР можуть служити для захисту міокарда в умовах ішемії.
• Структура серця при нестачі ГР
  • Встановлено, що у дорослих з дефіцитом гормону росту без замісної терапії значно знижені маса лівого шлуночка, серцевий викид, а також витривалість при фізичних навантаженнях.
    • Ці порушення сильніше виражені у людей, які відчувають дефіцит ГР з дитинства в зв'язку з нестачею ГР і ІФР-1 в процесі росту і розвитку серця.
  • Через деякий час (за даними досліджень, 38-69 місяців) від початку проведення замісної терапії повністю відновлюється структура серця, нормалізується серцевий викид, підвищується толерантність до фізичного навантаження.
  • Неадекватно висока доза ГР при замісної терапії може привести до небажаного і небезпечного збільшення маси лівого шлуночка, особливо у літніх хворих при тривалому лікуванні.
• Структура серця при акромегалії
  • Для кардіоміопатії при акромегалії характерні
    • кадіомегалія
    • збільшення шлуночків,
    • замісний фіброз
    • дегенерація кардіоміоцитів
  • Структурний і функціональний поліпшення може бути досягнуто хірургічним шляхом або за допомогою фармакотерапії аналогами соматостатину, антагоністами ГР і агоністами дофаміну.

ГР, ІФР-1 і скоротність серцевого м'яза

• Більшість досліджень вказують на те, що ІФР-1 збільшує скоротливу здатність міокарда. Даних про безпосередній вплив ГР (не опосередковане ІФР-1) на скоротність серцевого м'яза немає.
  • Є й парадоксальні результати: у мутантних мишей зі зниженою концентрацією ІФР-1 скоротність міокарда виявилася підвищеною.
• Існує, принаймні, 3 можливих механізму посилення скоротливості серцевого м'яза ГР і ІФР-1:
  1. Зміна внутрішньоклітинних струмів Ca2 +
     • У дослідах in vitro ІФР-1 уповільнює вихід з клітини K +, що, в свою чергу, збільшує час припливу Ca2 + через Ca2 + -канали L-типу.
  2. Підвищення чутливості миофиламентов до Ca2 +
     • Підсумки ряду досліджень суперечили описаним вище: виражений інотропний ефект ІФР-1 досягався на тлі зниженого пікового кількості Ca2 + в клітині і збільшеною чутливості скорочувальних елементів до Ca2 +.
  3. Зміна изоформ міозину
     • На тваринних моделях надлишок ГР викликав освіту изоформ міозину зі зниженою АТФ-азной активністю, тобто вимагають менше енергії для здійснення скорочення.

Аспекти впливу ГР на серцево-судинну систему

• Фактори ризику
  • Ризики, пов'язані з дефіцитом ГР
    • інсулінорезистентність
    • Підвищення рівня ЛПНЩ
    • уповільнення фібринолізу
    • Збільшення симпатичної активності
    • Зменшення обсягу позаклітинної рідини і, як наслідок, зменшення переднавантаження на серце
    • Зміна композиційного складу тіла
    • порушення терморегуляції
  • Замісна терапія нівелює більшість перерахованих ризиків.
    • Початкове зниження симпатичної активності спостерігається через 1 рік від початку лікування. В одному дослідженні виявлено відновлення чутливості до інсуліну через 7 років.
• Захворюваність і смертність
  • Частота серцево-судинної смертності значно підвищена у пацієнтів з гіпопітуітарзмом в порівнянні зі здоровими людьми.
  • У недавньому дослідженні, що включало 289 пацієнтів з гіпопітуїтаризмом і тривав близько 60 місяців, був отриманий дивовижний результат: частота інфарктів міокарда у пацієнтів на замісній ГР-терапії менше, ніж в загальній популяції.

Потенційна роль ГР в лікуванні серцевої недостатності

• Багаторазово підтверджувалося, що ГР і ІФР-1 покращують систолічну функцію серця, в тому числі у пацієнтів з розвиненою ішемічної або дилатаційною кардіоміопатією.
  • В одному з дослідів на мишах відзначено збільшення ударного обсягу навіть на тлі прийому інгібіторів АПФ
• В одній роботі вказувалося на відновлення ендотеліальної функції і незалежної від ендотелію вазодилатації у пацієнтів з СН при введенні ІФР-1. Однак, подальші спостереження за даною групою виявили збільшення розмірів лівого шлуночка серця.
• Нещодавно групою дослідників був застосований новий підхід до вибору пацієнтів з СН, які потребують замісної терапії гормоном росту: хворим було проведено ГР-провокаційний тест. У дослідження були включені тільки пацієнти з доведеним дефіцитом ГР. Були отримані наступні результати: збільшення толерантності до фізично навантажень, збільшення серцевого викиду, потік-залежна вазодилатація.

висновок

• ГР і ІФР-1 впливають як на структуру серця, так і на клітини гладеньких м'язів судин.
• Неадекватний режим дозування ГР і ІФР-1 може привести до гіпертрофії стінки лівого шлуночка, що є ризиком розвитку інфаркту.
• Мала кількість пацієнтів і невелика тривалість досліджень на даний момент не дає можливості з повною впевненістю говорити про позитивний ефект застосування ГР при серцевій недостатності. Однак перспективи лікування представляються багатообіцяючими.

Список літератури

References

1. Sacca L, Cittadini A, Fazio S. Growth Hormone and the Heart. Endocr Rev. 1994; 15 (5): 555-573. doi: 10.1210 / edrv-15-5-555.
2. Sverrisdóttir YB, Elam M, Herlitz H, Bengtsson B-Å, Johannsson G. Intense Sympathetic Nerve Activity in Adults with Hypopituitarism and Untreated Growth Hormone Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83 (6): 1881-1885. doi: 10.1210 / jcem.83.6.4895.
3. Isgaard J, Arcopinto M, Karason K, Cittadini A. GH and the cardiovascular system: an update on a topic at heart. Endocrine. 2014: 25-35. doi: 10.1007 / s12020-014-0327-6.
4. Pete G, Hu Y, Walsh M, Sowers J, Dunbar JC. Insulin-like growth factor-I decreases mean blood pressure and selectively increases regional blood flow in normal rats. Proc Soc Exp Biol Med. 1996; 213 (2): 187-192.
5. Donath MY, Jenni R, Brunner HP, et al. Cardiovascular and metabolic effects of insulin-like growth factor I at rest and during exercise in humans. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81 (11): 4089-4094. doi: 10.1210 / jcem.81.11.8923865.
6. Tsukahara H, Gordienko DV, Tonshoff B, Gelato MC, Goligorsky MS. Direct demonstration of insulin-like growth factor-I-induced nitric oxide production by endothelial cells. Kidney Int. 1994; 45 (2): 598-604.
7. Haylor J, Singh I, el Nahas AM. Nitric oxide synthesis inhibitor prevents vasodilation by insulin-like growth factor I. Kidney Int. 1991; 39 (2): 333-335.
8. Standley PR, Zhang F, Zayas RM, et al. IGF-I regulation of Na (+) - K (+) - ATPase in rat arterial smooth muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab. 1997; 273 (1): E113-E121. http://ajpendo.physiology.org/content/273/1/E113. Accessed August 22, 2015.
9. Tivesten Å, Barlind A, Caidahl K, et al. Growth hormone-induced blood pressure decrease is associated with increased mRNA levels of the vascular smooth muscle KATP channel. J Endocrinol. 2004; 183 (1): 195-202. doi: 10.1677 / joe.1.05726.
10. Sverrisdottir YB, Elam M, Caidahl K, Soderling AS, Herlitz H, Johannsson G. The effect of growth hormone (GH) replacement therapy on sympathetic nerve hyperactivity in hypopituitary adults: a double-blind, placebo-controlled, crossover, short-term trial followed by long-term open GH replacement in hypopituitary adults. J Hypertens. 2003; 21 (10): 1905-1914. doi: 10.1097 / 01.hjh.0000084757.37215.55.
11. Rosen T, Eden S, Larson G, Wilhelmsen L, Bengtsson BA. Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency. Acta Endocrinol (Copenh). 1993; 129 (3): 195-200.
12. Borson-Chazot F, Serusclat A, Kalfallah Y, et al. Decrease in carotid intima-media thickness after one year growth hormone (GH) treatment in adults with GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84 (4): 1329-1333. doi: 10.1210 / jcem.84.4.5595.
13. Pfeifer M, Verhovec R, Zizek B, Prezelj J, Poredos P, Clayton RN. Growth hormone (GH) treatment reverses early atherosclerotic changes in GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84 (2): 453-457. doi: 10.1210 / jcem.84.2.5456.
14. Penney DG, Dunbar JCJ, Baylerian MS. Cardiomegaly and haemodynamics in rats with a transplantable growth hormone-secreting tumour. Cardiovasc Res. 1985; 19 (5): 270-277.
15. Mosca S, Paolillo S, Colao A, et al. Cardiovascular involvement in patients affected by acromegaly: an appraisal. Int J Cardiol. 2013; 167 (5): 1712-1718. doi: 10.1016 / j.ijcard.2012.11.109.
16. Otsuki M, Kasayama S, Yamamoto H, et al. Characterization of premature atherosclerosis of carotid arteries in acromegalic patients. Clin Endocrinol (Oxf). 2001; 54 (6): 791-796.
17. Ito H, Hiroe M, Hirata Y, et al. Insulin-like growth factor-I induces hypertrophy with enhanced expression of muscle specific genes in cultured rat cardiomyocytes. Circulation. 1993; 87 (5): 1715-1721.
18. Bruel A, Oxlund H, Nyengaard JR. Growth hormone increases the total number of myocyte nuclei in the left ventricle of adult rats. Growth Horm IGF Res. 2002; 12 (2): 106-115.
19. Li Q, Li B, Wang X, et al. Overexpression of insulin-like growth factor-1 in mice protects from myocyte death after infarction, attenuating ventricular dilation, wall stress, and cardiac hypertrophy. J Clin Invest. 1997; 100 (8): 1991-1999. doi: 10.1172 / JCI119730.
20. Cuneo RC, Salomon F, Wiles CM, Hesp R, Sonksen PH. Growth hormone treatment in growth hormone-deficient adults. II. Effects on exercise performance. J Appl Physiol. 1991; 70 (2): 695-700.
21. Sacca L, Napoli R, Cittadini A. Growth hormone, acromegaly, and heart failure: an intricate triangulation. Clin Endocrinol (Oxf). 2003; 59 (6): 660-671. doi: 10.1046 / j.1365-2265.2003.01780.x.
22. Freestone NS, Ribaric S, Mason WT. The effect of insulin-like growth factor-1 on adult rat cardiac contractility. Mol Cell Biochem. 1996; 163-164: 223-229.
23. Stromer H, Cittadini A, Grossman JD, Douglas PS, Morgan JP. Intrinsic cardiac muscle function, calcium handling and beta -adrenergic responsiveness is impaired in rats with growth hormone deficiency. Growth Horm IGF Res. 1999; 9 (4): 262-271. doi: 10.1054 / ghir.1999.0117.
24. Cittadini A, Ishiguro Y, Stromer H, et al. Insulin-like growth factor-1 but not growth hormone augments mammalian myocardial contractility by sensitizing the myofilament to Ca2 + through a wortmannin-sensitive pathway: studies in rat and ferret isolated muscles. Circ Res. 1998; 83 (1): 50-59.
25. Mayoux E, Ventura-Clapier R, Timsit J, Behar-Cohen F, Hoffmann C, Mercadier JJ. Mechanical properties of rat cardiac skinned fibers are altered by chronic growth hormone hypersecretion. Circ Res. 1993; 72 (1): 57-64.
26. Drake WM, Howell SJ, Monson JP, Shalet SM. Optimizing gh therapy in adults and children. Endocr Rev. 2001; 22 (4): 425-450. doi: 10.1210 / edrv.22.4.0438.
27. Li L, Ren W, Li J, et al. Increase in serum pregnancy-associated plasma protein-A is correlated with increase in cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency. Endocrine. 2012; 42 (2): 375-381. doi: 10.1007 / s12020-012-9697-9.
28. Gazzaruso C, Gola M, Karamouzis I, Giubbini R, Giustina A. Cardiovascular risk in adult patients with growth hormone (GH) deficiency and following substitution with GH-an update. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99 (1): 18-29. doi: 10.1210 / jc.2013-2394.
29. Svensson J, Bengtsson BA, Rosen T, Oden A, Johannsson G. Malignant disease and cardiovascular morbidity in hypopituitary adults with or without growth hormone replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 (7): 3306-3312. doi: 10.1210 / jc.2003-031601.
30. Hartman ML, Xu R, Crowe BJ, et al. Prospective safety surveillance of GH-deficient adults: comparison of GH-treated vs untreated patients. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (3): 980-988. doi: 10.1210 / jc.2012-2684.
31. Jin H, Yang R, Gillett N, Clark RG, Ko A, Paoni NF. Beneficial effects of growth hormone and insulin-like growth factor-1 in experimental heart failure in rats treated with chronic ACE inhibition. J Cardiovasc Pharmacol. 1995; 26 (3): 420-425.
32. Perrot A, Ranke MB, Dietz R, Osterziel KJ. Growth hormone treatment in dilated cardiomyopathy. J Card Surg. 2001; 16 (2): 127-131.

33. Cittadini A, Saldamarco L, Marra AM, et al. Growth hormone deficiency in patients with chronic heart failure and beneficial effects of its correction. J Clin Endocrinol Metab. 2009 року; 94 (9): 3329-3336. doi: 10.1210 / jc.2009-0533.